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作者：陳長(zhǎng)安，吳承慧，陳云峰，賈麗慧
現(xiàn)在全球三大除草劑中，草甘膦的大面積使用已經(jīng)導(dǎo)致抗性雜草的發(fā)生與發(fā)展；百草枯由于劇毒，導(dǎo)致大量中毒死亡事件發(fā)生，因而退出市場(chǎng)；作為僅次于草甘膦的世界第二大轉(zhuǎn)基因作物耐受性除草劑草銨膦，獲得巨大的發(fā)展前景。
草銨膦(glufosinate-ammonium)是一種高效、低毒、廣譜觸殺型有機(jī)磷類除草劑，其有效成分為posphinothricin(簡(jiǎn)稱PPT)，化學(xué)式為C5H15N2O4P，化學(xué)名稱為2-氨基-4-[羥基(甲基)膦?；鵠丁酸銨。屬于谷氨酰胺合成酶抑制劑，可導(dǎo)致植物體內(nèi)氮代謝紊亂、氨的過量積累、葉綠體解體，抑制其光合作用從而使植物死亡。
目前草銨膦的合成方法，概括起來有阿爾布佐夫合成法、高壓催化合成法、低溫定向合成法、蓋布瑞爾-丙二酸二乙酯合成法、斯垂克-澤林斯基合成法、手性合成法等。但目前合成路線存在成本較高、反應(yīng)條件苛刻、步驟復(fù)雜、產(chǎn)生的廢料多等問題，限制了工業(yè)生產(chǎn)?，F(xiàn)對(duì)草銨膦的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，探索出一條新的合成路線。
合成路線
本研究在現(xiàn)有文獻(xiàn)和專利基礎(chǔ)上，綜合考慮原料、實(shí)驗(yàn)操作及反應(yīng)條件等方面因素。選用價(jià)格低廉的γ-丁內(nèi)酯為起始原料，與溴素作用，選擇性地發(fā)生α位單溴取代生成α-溴-γ-丁內(nèi)酯，然后與氨水進(jìn)行氨基化反應(yīng)，加鹽酸回流得到α-氨基-γ-丁內(nèi)酯鹽酸鹽，氨基保護(hù)得到(2-氧代四氫呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯，該中間體經(jīng)氯化開環(huán)后和甲基亞磷酸二乙酯進(jìn)行Arbuzov反應(yīng)，經(jīng)酸化水解、氨化得到產(chǎn)物草銨膦。結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁氫譜及高分辨質(zhì)譜確證。合成路線如下圖所示。
實(shí)驗(yàn)部分
1 主要儀器與試劑
瑞士Bruker 600 MHz核磁共振儀(CDCl3、DMSO-d6、CD3OD、D2O為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；RY-1熔點(diǎn)儀；ZF-20D暗箱式紫外分析儀。γ-丁內(nèi)酯(化學(xué)純，武漢遠(yuǎn)成共創(chuàng)科技有限公司)：紅磷(化學(xué)純，成都博瑞特化學(xué)技術(shù)有限公司)；液溴(化學(xué)純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；氯甲酸乙酯(化學(xué)純，武漢格奧化學(xué)有限公司)；飽和的HCl乙醇溶液為自制；甲基亞磷酸二乙酯(化學(xué)純，湖北巨勝科技有限公司)；所用試劑和溶劑均為試劑級(jí)。
2 實(shí)驗(yàn)步驟
2.1 α- 溴- γ- 丁內(nèi)酯(1)的合成
冰浴下，往三口瓶中的50 g γ-丁內(nèi)酯(0.58 mol)和6.7 g紅磷(0.21 mol)的混合物中緩慢滴加33 mL液溴(0.61 mol)，然后升溫至70 ℃，繼續(xù)滴加33 mL液溴(0.61 mol)。滴加完畢后，升溫至80 ℃反應(yīng)3 h。停止加熱并冷卻至室溫，持續(xù)吹入空氣，將過量的液溴和生成的溴化氫吹走。然后再升溫至80 ℃，緩慢滴加10 mL水，等反應(yīng)緩和后再加入70 mL水，回流4 h。冷卻后分層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑后得到粗產(chǎn)物，經(jīng)減壓蒸餾精制(沸程為125~127 ℃/1.7kPa)，得淡黃色油狀液體85 g，收率88.7%。1H NMR(CDCl3) δ：4.48(m，1H)，4.41(m，2H)，2.84~2.74(m，1H)，2.47(m，1H)。
2.2 α- 氨基-γ-丁內(nèi)酯鹽酸鹽(2)的合成
在冰浴條件下，將50 g的溴代產(chǎn)物α-溴-γ-丁內(nèi)酯(0.3 mol)緩慢滴加到270 mL的氨水(25wt%~28wt%)中，劇烈攪拌，反應(yīng)48 h后，減壓蒸餾除去溶劑，隨后加入濃鹽酸38 mL，然后在110 ℃下回流1 h，抽濾后烘干得到48.25 g的白色固體，收率69.1%。1H NMR(CH3OD)δ：7.40(s，2H)，4.55(s，1H)，4.46~4.37(m，2H)，2.87~2.61(m，1H)，2.41(dt，1H)。
2.3 (2-氧代四氫呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯(3)的合成
在冰浴條件下，取α-氨基-γ-丁內(nèi)酯鹽酸鹽10 g(0.07 mol)，加入60 mL四氫呋喃和120 mL水混合，往其中加入17.6 g碳酸氫鈉(0.21 mol)，再將9.1 g(0.084 mol)的氯甲酸乙酯緩慢滴加進(jìn)去反應(yīng)0.5 h后，恢復(fù)至室溫后繼續(xù)反應(yīng)2 h，減壓蒸餾除去溶劑，調(diào)節(jié)pH值至酸性，用二氯甲烷萃取，隨后減壓蒸餾旋走溶劑，降溫后有固體析出，抽濾得到無色油狀液體6.77 g，收率為90%。1H NMR(CDCl3)δ：5.20(s，1H)，4.47~4.12(m，5H)，2.79(s，1H)，2.27~2.15(m，1H)，1.60(s，2H)，0.87(s，1H)。
2.4 4-氯-2-乙氧羰基氨基丁酸乙酯(4)的合成
取10 g(0.057 mol)的(2-氧代四氫呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯，加入到200 mL的耐壓瓶中，隨后將150 mL的飽和HCl乙醇溶液加入其中，升溫至65 ℃反應(yīng)12 h后，旋蒸掉其中的乙醇溶劑，加入少量的水，再用乙酸乙酯萃取，旋掉溶劑后，得到無色油狀液體8.12 g，收率在60%以上。1H NMR (CDCl3) δ：5.29 (s，1H)，4.47 (s，1H)，4.27 ~4.18 (m，2H)，4.13(d，2H)，3.60(t，2H)，2.34(s，1H)，2.16(s，1H)，1.32~1.23(m，6H)。
2.5 4-乙氧基-4-甲基膦?；?2-乙氧羰基氨基丁酸乙酯(5)的合成
稱取10.0 g(0.042 mol)的4-氯-2-乙氧羰基氨基丁酸乙酯與11.5 g(0.084 mol)的甲基亞磷酸二乙酯加入到150 mL無水甲苯中混合后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，回流反應(yīng)12 h。減壓蒸餾，回收甲苯和甲基亞磷酸二乙酯，加入適量乙酸乙酯后，用飽和的氯化鈉溶液洗滌3次，用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾去除溶劑，得到9.6 g油狀液體，收率為75.8%。1H NMR(DMSO-d6) δ:7.49(s，1H)，4.17~3.97(m，6H)，2.14~1.91(m，2H)，1.65~1.07(m，13H)。
2.6 草銨膦銨鹽(6)的合成
稱取10.0 g(0.032 mol) 4-乙氧基-4-甲基膦?；?2-乙氧羰基氨基丁酸乙酯加入到100 mL 6 mol/L HCl溶液中，回流12 h。再用氨水調(diào)pH值9，繼續(xù)回流8 h，減壓蒸餾后，用甲醇重結(jié)晶，得到白色草銨膦晶體5.2 g，收率為80.9%。1H NMR (D2O) δ：4.00 (t，1H)，2.20~2.06(m，2H)，1.89~1.67(m，2H)，1.39(d，3H)。
結(jié)論
本研究對(duì)目前已報(bào)道的多條草銨膦合成路線進(jìn)行了考察，將研究重點(diǎn)放到了α-氨基-γ-丁內(nèi)酯鹽酸鹽的合成上，采用了低廉的溴素作為溴源，經(jīng)改良的減壓蒸餾方法得到α-溴-γ-丁內(nèi)酯，然后經(jīng)氨基化反應(yīng)，酸化得到關(guān)鍵中間體α-氨基-γ-丁內(nèi)酯鹽酸鹽。本工藝大大降低了成本，反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
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